Desde que debutó en el cine en la película Alguien voló sobre el nido del Cuco, trabajo por el que fue nominado al Oscar® y ganó un Globo de Oro y un premio BAFTA, Brad Dourif ha aparecido en alrededor de cincuenta películas. Entre las cuales se incluyen Ragtime, Dune, Terciopelo azul, Arde Mississipi, El exorcista, Agenda oculta, Grito de piedra, Fiebre salvaje, Experimento chiflado, La novia de Chucky, Brown's Requiem, Leyenda urbana y The Ascent. Obtuvo el premio Fangoria Chainsaw al Mejor Actor Secundario por su interpretación en Cuerpo maldito y una nominación a los premios Genie (Mejor Actor) por Commond Bonds. También participó en Alien Resurrection a las órdenes del director Jean Pierre Jeunet y en las películas independientes Soulkeeper, The Ghost and Brown's Requiem y ha puesto voz a Chucky en las cuatro entregas de Muñeco diabólico.

Entre sus apariciones televisivas, se incluyen las series Expediente X, Tales from the Crypt y en la serie de la ABC The Secret Lives of Men. Entre las miniseries y los telefilmes de fin de semana en los que ha participado están Escape To Witch Mountain, Crusaders, Stamper's Rampage, Wild Palms de Oliver Stone, Class of '61 de Steven Spielberg y Rage of Angels.

Entre sus trabajos sobre el escenario se incluye el papel prioncipal de la obra When You Comin' Back Red Ryder. Es miembro fundador del Circle Repertory Theatre de Nueva York.